DSS誘導(dǎo)小鼠實(shí)驗(yàn)性腸炎建模參考文獻(xiàn)

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　　簡單介紹

　　探討硫酸葡聚糖鈉(dextran sodium sulphate，DSS)誘導(dǎo)的小鼠腸炎模型病變結(jié)腸組織的谷胱甘肽(GSH)變化及其與病變組織分泌的Th1/Th2型細(xì)胞因子IFN-g,IL-4及黏膜損傷的關(guān)系

DSS誘導(dǎo)小鼠實(shí)驗(yàn)性腸炎建模參考文獻(xiàn)  的詳細(xì)介紹

　　DSS誘導(dǎo)小鼠實(shí)驗(yàn)性腸炎建模參考文獻(xiàn)  

　　GSH在DSS誘導(dǎo)的小鼠實(shí)驗(yàn)性腸炎中的作用 

　　張  靜, 韓  英, 紀(jì)  欣, 王志紅, 李虹義, 鄭  力

　　張靜, 中國人民解放軍總醫(yī)院軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院  北京市  100853
韓英, 紀(jì)欣, 王志紅, 李虹義, 鄭力, 北京軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科  北京市  100700
張靜, 女, 1973-05-02生, 河北保定人, 漢族. 1997年承德醫(yī)學(xué)院本科畢業(yè), 解放軍總醫(yī)院軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院2002級(jí)碩士研究生, 主治醫(yī)師, 主要從事炎癥性腸病的發(fā)病及免疫機(jī)制等方面的研究.
北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目, No. 7042064
通訊作者: 韓英, 100853, 北京市東城區(qū)南門倉5號(hào), 北京軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科.
電話: 010-66721009
收稿日期: 2005-04-11    接受日期: 2005-04-27

　　Roles of Glutathione in dextran sodium sulphate-induced colitis in mice
Jing Zhang, Ying Han, Xin Ji, Zhi-Hong Wang, Hong-Yi Li, Li Zheng
Jing Zhang, Postgraduate Medical School, General Hospital of Chinese PLA, Beijing 100853, China
Ying Han, Xin Ji, Zhi-Hong Wang, Hong-Yi Li, Li Zheng, Department of Gastroenterology, General Hospital of Beijing Military Command, Beijing 100700, China
Supported by the Natural Science Foundation of Beijing, China, No.7042064
Correspondence to: Dr. Ying Han, Department of Gastroenterology, General Hospital of Beijing Military Command, 5 Nanmencang, East District, Beijing 100700, China.
Received: 2005-04-11    Accepted: 2005-04-27
Abstract
AIM: To investigate the expression of glutathione (GSH) in dextran sodium sulphate(DSS)-induced colitic mucosa and its relationship with cytokine secretion as well as mucosal injury.
METHODS: BALB/c mice in DSS group (n = 10) were fed with 50 g/L DSS to induce experimental colitis and those in normal controls (n = 10) were fed with distilled water. All the mice were killed after 7 days. The pathological changes of the colonic tissues were examined while immunohi-stochemstry was performed with GSH1 antibody to determine the GSH expression. ELISA was used to detect the expression of IL-4 and IFN-g.
RESULTS: The manifestations of acute colitis such as weight decrease, diarrhea and bloody stool appeared in mice of DSS group. focal crypt lesionsPathologically, focal crypt distortion, granulocyte and macrophage invasion were observed. The level of GSH in DSS group was significantly lower than that in control group (20.6 vs 3.14±1.0, t = 3.95, P = 0.01), whereas the expression of IL-4 was marked higher (38.7±4.7 vs 28.7±6.7, t = 3.16, P = 0.009). The content of IFN-g was decreased in DSS group (P>0.05).
CONCLUSION: Low expression of GSH is related to the increase of IL-4, decrease of IFN-g and mucosal injury in DSS-induced colitis in mice.
Key Words: Glutathione; Dextran sodium sulphate; Colitis; Mice; IL-4; IFN-g; Mucosal injury
Zhang J, Han Y, Ji X, Wang ZH, Li HY, Zheng L. Roles of Glutathione in dextran sodium sulphate-induced colitis in mice. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi  2005;13(12):1400-1403
摘要
目的: 探討硫酸葡聚糖鈉(dextran sodium sulphate，DSS)誘導(dǎo)的小鼠腸炎模型病變結(jié)腸組織的谷胱甘肽(GSH)變化及其與病變組織分泌的Th1/Th2型細(xì)胞因子IFN-g,IL-4及黏膜損傷的關(guān)系.
方法: 實(shí)驗(yàn)組小鼠(n = 10)給予含50 g/L DSS的蒸餾水自由飲用7 d之后處死，分離出的病變結(jié)腸一部分評(píng)價(jià)其病理學(xué)改變并用GSH1抗體做免疫組化，另一部分結(jié)腸培養(yǎng)后檢測(cè)其IL-4、IFN-g的表達(dá).對(duì)照組小鼠(n = 10)給予蒸餾水自由飲用7 d之后處死.
結(jié)果: DSS誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性腸炎小鼠口服50 g/L的DSS溶液7 d出現(xiàn)體重減輕、腹瀉、血便等急性腸炎的表現(xiàn).病理學(xué)切片HE染色發(fā)現(xiàn)小鼠病變結(jié)腸腺體結(jié)構(gòu)紊亂，黏膜和黏膜下單核細(xì)胞和多核細(xì)胞浸潤.DSS組病變腸段組織GSH表達(dá)較對(duì)照組明顯減少(2±0.6 vs 3.14±1.0，t = 3.95, P = 0.01<0.05)，病變結(jié)腸分泌的IL-4明顯升高(38.7±4.7 vs 28.7±6.7，t = 3.16, P = 0.009<0.01)， IFN-g輕度降低(P>0.05).
結(jié)論: DSS誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性腸炎小鼠病變結(jié)腸組織GSH的減少與病變結(jié)腸組織分泌的細(xì)胞因子IL-4增加、IFN-g下降以及黏膜損傷相關(guān).

　　關(guān)鍵詞: 谷胱甘肽; 硫酸葡聚糖鈉; 腸炎; 小鼠; IL-4; IFN-g;黏膜損傷
張靜, 韓英, 紀(jì)欣, 王志紅, 李虹義, 鄭力. GSH在DSS誘導(dǎo)的小鼠實(shí)驗(yàn)性腸炎中的作用. 世界華人消化雜志  2005;13(12):1400-1403
http://www.wjgnet.com/1009-3079/13/1400.asp
0  引言
炎癥性腸病炎(inflammatory bowel disease，IBD)是一組病因不明的慢性腸道炎癥性疾病，包括了兩種獨(dú)立的疾病，潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD).雖然IBD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前發(fā)現(xiàn)其病因?qū)W機(jī)制與免疫異常、遺傳影響、以及環(huán)境因素有關(guān).近年來的研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)性氧簇(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生過量對(duì)IBD的發(fā)展起著重要的作用.胃腸道黏膜自身有一些抗氧化防御系統(tǒng)，可以通過中和連續(xù)生成的ROS抵消其損害的影響.在這些防御網(wǎng)絡(luò)中，內(nèi)生硫氫基團(tuán)，主要是還原型谷胱甘肽(GSH)，在一些動(dòng)物模型中對(duì)胃腸道黏膜細(xì)胞保護(hù)抵抗氧化應(yīng)激起著重要的作用[1-2].以往對(duì)抗氧化劑作用的大量研究中，已經(jīng)報(bào)道了在IBD患者和實(shí)驗(yàn)性腸炎中包括GSH在內(nèi)的抗氧化劑水平的降低[3-4]，而對(duì)于DSS誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性腸炎病變組織GSH的變化及其與黏膜損傷及細(xì)胞因子分泌的關(guān)系尚不明確，本實(shí)驗(yàn)將對(duì)上述問題進(jìn)行研究和分析.

1  材料和方法
1.1 材料 雄性BALB/c小鼠，5-6周齡，質(zhì)量18-22 g;DSS(Sodium Dextran Sulfate 5000，Wako Pure Chemical Industries Ltd.大阪，日本和光純藥工業(yè)株式會(huì)社);HBSS(Hank’s balanced salt solution，Sigma公司);無酚紅、無抗生素的RPMI 1640(HyClone，公司);complete medium RPMI 1640(Cambrex公司);LPS(脂多糖，Sigma公司);DTT(1，4-Dithiothretol，二硫基蘇糖醇，Sigma公司);胎牛血清FBS(中國杭州江濱生物技術(shù)有限公司);小鼠IL-4、IFN-g檢測(cè)試劑盒(Sigma公司);GSH1:山羊GSH抗體(Santa Cruz公司，sc-15087);山羊SP試劑盒(北京中杉生物試劑公司).
1.2 方法 取10只BALB/c小鼠，將DSS加入蒸餾水中配成50 g/L的DSS溶液，給小鼠自由飲用7 d，8 d處死.正常對(duì)照組小鼠10只給予蒸餾水自由飲用7 d，8 d處死.各組小鼠處死后，先將整段結(jié)腸取下，測(cè)量結(jié)腸長度，肉眼觀察結(jié)腸的形態(tài)，充血、潰瘍、糜爛程度和范圍，計(jì)算質(zhì)量減少率.取充血、糜爛最明顯部位的腸段(環(huán)狀、片狀各1塊，正常組取回盲部及近肛門部組織環(huán)狀、片狀各1塊)于中性甲醛溶液小瓶送檢病理.便血評(píng)分:便血評(píng)分將取病理后的腸段縱行切開，其血性內(nèi)容物用0-3+標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià):0:無出血，1+:結(jié)腸1/3出血，2+:結(jié)腸2/3出血，3+:整個(gè)結(jié)腸均有出血.腸道標(biāo)本積分:炎癥細(xì)胞的滲出評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):0分-黏膜固有層內(nèi)有極少量炎癥細(xì)胞，1分-黏膜固有層內(nèi)有較多的炎癥細(xì)胞或黏膜固有層內(nèi)的炎癥細(xì)胞增多，2分-炎癥細(xì)胞擴(kuò)散至黏膜下層，3分-全層均有炎癥細(xì)胞滲出;組織損傷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):0分-沒有黏膜損壞，1分-不連續(xù)的淋巴上皮損壞，2分-表層黏膜糜爛，3分-廣泛的黏膜破損并向腸壁深層結(jié)構(gòu)擴(kuò)展[5].
1.2.1 病變組織GSH的表達(dá) 應(yīng)用山羊GSH1抗對(duì)病變組織切片進(jìn)行免疫組化分析，并根據(jù)陽性強(qiáng)度及陽性率評(píng)分的半定量標(biāo)準(zhǔn).陽性強(qiáng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):0分:(-)，1分:(＋)，2分:(＋＋)，3分(＋＋＋).陽性率評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):0分:<10%，1分:10-25%，2分:26-50%，3分:>50%.總分為0-6分.
1.2.2 病變組織產(chǎn)生細(xì)胞因子的測(cè)定 將腸道病變組織標(biāo)本置于含10 mmol/L DTT的HBSS中靜置15 min，而后用RPMI1640液清洗腸段2次以除去DTT，在六孔培養(yǎng)板中加入含100 mL/L FBS 1 mL的RPMI1640共2 mL，置于CO2孵育箱內(nèi)培養(yǎng)24 h，然后收集池內(nèi)培養(yǎng)液，分裝在3個(gè)eppindofe管中，-30℃凍存.應(yīng)用小鼠IL-4，IFN-g檢測(cè)試劑盒(ELISA法)測(cè)定IL-4，IFN-g.
    統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用STATA 7.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，先用F檢驗(yàn)，驗(yàn)證方差齊性，再進(jìn)行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有顯著性.
2  結(jié)果
2.1 臨床癥狀及病理學(xué)評(píng)價(jià) BALB/c小鼠口服50 g/L的DSS溶液7 d成功誘導(dǎo)出急性腸炎，表現(xiàn)為體重減輕、腹瀉、血便等.病理學(xué)切片HE染色發(fā)現(xiàn)小鼠左半結(jié)腸較右半結(jié)腸為重，結(jié)腸腺體結(jié)構(gòu)紊亂，黏膜及黏膜下單核細(xì)胞和多核細(xì)胞浸潤等.質(zhì)量:DSS組小鼠體重下降而正常對(duì)照組體重增加(-0.7±0.8 g vs 2.4±0.9 g，t = -7.47，P = 0<0.001).血便:正常對(duì)照組小鼠結(jié)腸處死后結(jié)腸切開未發(fā)現(xiàn)血便，而DSS誘導(dǎo)組6只小鼠結(jié)腸發(fā)現(xiàn)血便(0.7±0.5 vs 0，t = 4.42，P = 0.003<0.001).結(jié)腸縮短:DSS誘導(dǎo)腸炎組小鼠與正常對(duì)照組小鼠比較，結(jié)腸有明顯的充血，水腫，潰瘍形成及長度縮短(9.2±0.6 vs 10.4±0.8，t = -3.72，P = 0.0 017 <0.01).病理評(píng)分:結(jié)腸病理切片HE染色發(fā)現(xiàn)，DSS誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性腸炎組小鼠的結(jié)腸局部腺體結(jié)構(gòu)紊亂，黏膜及黏膜下中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞和多核細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤，黏膜局部糜爛，部分隱窩破壞，而對(duì)照組小鼠未發(fā)現(xiàn)上述變化(3.0±0.5 vs 0.4±0.7，t = -8.18，P = 0<0.001，圖1).
2.2 小鼠結(jié)腸病變組織GSH表達(dá) 應(yīng)用山羊GSH1抗對(duì)病變組織切片進(jìn)行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)GSH主要表達(dá)在黏膜表面及腺體細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi).通過半定量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，發(fā)現(xiàn)DSS誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性腸炎小鼠的病變腸段組織GSH表達(dá)明顯低于對(duì)照組 (2±0.6 vs 3.14±1.0，t = 3.95，P = 0.01<0.05，圖2).
2.3 小鼠病變結(jié)腸分泌的IFN-g及IL-4 DSS組病變腸段分泌的Th2細(xì)胞因子IL-4 顯著高于對(duì)照組(38.7±4.7 vs 28.7±6.7，t = 3.16，P = 0.009<0.05);DSS組病變腸段分泌的Th1細(xì)胞因子IFN-g較對(duì)照組減少但差別無顯著性(20.6±7.4 vs 23.2±5.6，t = -0.70，P = 0.50>0.05).由于DSS組IL-4顯著升高，同時(shí)IFN-g下降，致IL-4/IFN-g升高，顯著高于對(duì)照組(1.88，1.24).

圖1  對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組小鼠結(jié)腸組織的病理變化(HE×200). A: 對(duì)照組; B: 實(shí)驗(yàn)組.
圖2  對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組小鼠結(jié)腸組織GSH的表達(dá)(×100). A: 對(duì)照組; B: 實(shí)驗(yàn)組.

3  討論
DSS誘導(dǎo)的BALB/c小鼠急性實(shí)驗(yàn)性腸炎模型表現(xiàn)為體重減輕，腹瀉，血便等.病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)小鼠左半結(jié)腸病變較右半結(jié)腸為重，結(jié)腸黏膜腺體結(jié)構(gòu)紊亂，單核細(xì)胞和多核細(xì)胞浸潤，黏膜局部糜爛，部分隱窩破壞等[6-7].IBD患者的胃腸道炎癥中滲透的大量炎癥細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等通過產(chǎn)生反應(yīng)性氧簇(reactive oxygen species，ROS)而將炎癥腸道暴露于氧化應(yīng)激中.而胃腸道黏膜自身有一些抗氧化防御系統(tǒng)，可以通過中和連續(xù)生成的ROS抵消其損害的影響.在這些防御網(wǎng)絡(luò)中，內(nèi)生硫氫基團(tuán)，主要是還原型谷胱甘肽(GSH)起著重要的作用.GSH是一種包含一個(gè)巰基的非蛋白三肽，GSH大量存在于各種不同細(xì)胞中在多種生化過程中起著重要的作用.GSH構(gòu)成細(xì)胞防御氧化損傷機(jī)制中的第一道防線，而且是普遍存在的細(xì)胞類型中的主要氧化還原緩沖劑.在其眾多功能中，其含半胱氨酸的三肽可以減輕蛋白質(zhì)的二硫化，減輕自由基和內(nèi)毒素的毒性作用，并維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原的平衡[8].Sido et al[4]的研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組比較IBD患者半胱氨酸濃度明顯減少，其減低水平與疾病臨床活動(dòng)指數(shù)相關(guān)，去蛋白血漿中總的巰基成分均明顯減少，術(shù)后3 mo恢復(fù)到正常水平.Zea-Iriarte et al[9]發(fā)現(xiàn)在TNS(三硝基苯硫酸，trinitrobenzene sulphonic acid)誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性腸炎中，GSH濃度及谷胱甘肽硫基轉(zhuǎn)移酶，Cu，Zn超氧化物歧化酶均減低，但是谷胱甘肽過氧化物酶卻增加.我們的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn) DSS組病變腸段組織GSH表達(dá)明顯低于對(duì)照組 (2±0.6 vs 3.14±1.0，t = 3.95，P = 0.01<0.05)，與文獻(xiàn)報(bào)告相似，說明GSH不足與IBD和實(shí)驗(yàn)性腸炎的炎癥相關(guān)，削弱黏膜的抗氧化能力可能會(huì)促進(jìn)腸道的氧化損傷.
    Th1和Th2細(xì)胞因子反應(yīng)類型對(duì)于小鼠炎癥和感染的慢性化和侵襲性可產(chǎn)生影響，是慢性腸道炎癥重要的決定因素.Th1/Th2型反應(yīng)平衡是由分泌細(xì)胞因子的類型決定的.Th1型是以通過伴隨抗原提呈細(xì)胞(APC)生成的IL-12而產(chǎn)生IFN-g為特征.Th2型則是以低IFN-g/高IL-4和低IFN-g/高IL-10為特征[10].本實(shí)驗(yàn)中DSS誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性腸炎小鼠病變腸段分泌的IL-4明顯增加，IFN-g下降，致IL-4/IFN-g顯著升高，說明DSS誘導(dǎo)的急性實(shí)驗(yàn)性腸炎是以Th2型免疫反應(yīng)為主的炎性改變.Peterson et al[11]和Murata et al[12]曾報(bào)道鼠的抗原提呈細(xì)胞(APC)或腹腔定居的巨噬細(xì)胞中GSH的損耗可使IL-12的分泌減少并導(dǎo)致典型的Th1細(xì)胞因子形式向Th2反應(yīng)模式轉(zhuǎn)化.Peterson et al[11]的研究還顯示應(yīng)用GSH損耗或補(bǔ)充藥物時(shí)巨噬細(xì)胞內(nèi)GSH的水平可以影響Th1/Th2細(xì)胞因子的傾向.且將來源于GSH損耗小鼠的T細(xì)胞與未處理的BALB/C鼠的巨噬細(xì)胞一起培養(yǎng)可產(chǎn)生正常量的IFN-g，因此IFN-g產(chǎn)量減少是由于巨噬細(xì)胞而不是T細(xì)胞中GSH損耗造成的.另外Jeannin et al[13]在研究易于產(chǎn)生IL-4的培養(yǎng)細(xì)胞系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)液中增加GSH的水平可使IL-4的產(chǎn)量以量效依賴的方式減低.這些研究結(jié)果充分表明巨噬細(xì)胞內(nèi)的GSH水平對(duì)于調(diào)節(jié)在免疫反應(yīng)中向Th1或Th2細(xì)胞因子反應(yīng)的發(fā)展趨勢(shì)具有重要的作用.
    總之，本研究結(jié)果顯示DSS誘導(dǎo)的急性實(shí)驗(yàn)性腸炎小鼠病變結(jié)腸的組織GSH的減少與病變結(jié)腸組織分泌的細(xì)胞因子IL-4增加、IFN-g減低及結(jié)腸黏膜損傷有相關(guān)性，但是其機(jī)理不明.GSH的表達(dá)有可能影響不同類型炎性細(xì)胞因子的分泌進(jìn)而影響?zhàn)つそM織的損傷.同時(shí)提示腸道黏膜免疫異常在IBD發(fā)病機(jī)制中的作用不容忽視，特別是巨噬細(xì)胞中的GSH的變化是否與黏膜炎癥損傷及Th1/Th2細(xì)胞因子分泌的相關(guān)性有待于探討.

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